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不做试验就能发文章?Protocol了解一下!
发表时间:2019-02-22     来源:赛迪特

Protocol文章是描述研究方法的一类文章,是在没有完成实验时就将试验方法发表的文章。因此Protocol文章中没有明确的试验结果,而试验方法设计以及文章的讨论则是Protocol文章的核心。

什么样的试验才能发表Protocol文章呢?从以往发表的Protocol类文章中,我们可以看出不只有随机对照试验才能发表Protocol文章,例如Meta分析的方法设计也能发表Protocol文章,观察性研究也可以发表Protocol文章。

然而也不是所有的试验都能发表Protocol类文章,因为接受的Protocol类文章的杂志有限,因此Protocol文章的发表需要具备一定的条件:

1.该领域之前缺少高质量研究结果,而Protocol的发表能够起到填补空白,确立研究设计准则的作用。

2.非常特殊/复杂的研究设计方法。

3.研究设计中统计学方法具有一定创新。

4.改变传统研究思路的研究设计。

因此,虽然发表Protocol是发文章的一个好方法,但是想要发表Protocol至少需要在研究设计中有一个创新点。

而各类文章都有不同的写作规范,那么对于Procotol文章来说也有规范,例如系统性评价和Meta分析Protocol报告根据PRISMA-P规范,而随机对照实验方案通常根据SPIRIT规范,而我们将根据SPIRIT规范学习一下Protocol类文章的写作规范。

临床试验方案(Study Protocol)是非常重要的一类文章,它的重要性如下:

1.临床试验方案是研究计划制定、实施、汇报和评估的基础

2.其规范化将会使研究质量更高

3.也可为研究者、受试者、申办者、赞助者、研究伦理委员会/机构审查委员会、同行评议专家、期刊社、试验注册者、决策者、监管者和其他各种试验相关人员带来便利。

SPIRIT 2013报告规范是一个完整的、系统的规范,主要用于临床试验方案的内容设计,其主要适用对象为临床随机对照试验(RCT),其科研设计的思想也适用于所有的临床试验。所以当我们了解SPIRIT规范后,我们就能触类旁通的掌握其他文章的写作规范。

我们可以通过http://www.spirit-statement.org/网站查询SPIRIT规范。SPIRIT规范清单中包括33条,分为7个部分,即执行信息、介绍、方法(患者纳入、干预、结局)、方法(干预具体执行)、统计分析、数据监控、伦理及附录。

下面我们将逐一解读SPIRIT规范。

SPIRIT规范的第1部分:Administrative Information

Administrative Information规定了Protocol类文章的题目、临床试验注册、方案版本、基金和参与实验角色和责任。

1.文章题目应包括:研究类型、人群、干预方法、结局指标、临床试验简写、临床试验阶段等信息。

2.临床试验注册有利于提高研究透明性,减少不必要的重复,有利于招募受试者,并且有助于识别一些选择性报道研究结果的试验。

3.方案版本:Protocol的方案在最终决定前会经历一系列的修改,那么我们应该按照顺序对每一个版本的方案进行标注并注明日期,以防日后遗忘。同时建议简明扼要的列出所做更改及其与前一版本的相关性,而不同版本及其修改的透明性可促进试验的稽查和监督。

4.基金:主要用于描述研究的财政性及非财政性资助来源,可为评估研究的可行性及潜在利益冲突提供信息。例如,企业资助试验更有可能报告有利于干预措施的试验结果和结论,因此基金的来源有利于对文章可靠性的评判。

5.角色和责任:文章中需明确的说明每一位作者承担的角色,类似于文章发表时列出作者的贡献、单位和任务,有利于明确责任及提高透明性并且有助于识别利益冲突及减少替人代笔的情况。

SPIRIT规范的第2部分:Introduction

这部分内容主要包括:研究背景和原理、研究目标和试验设计

1.研究背景和原理:这部分要提出研究问题的重要性、必要性和对既往不同研究结果数据的总结。因此,强烈推荐在试验方案中对相关研究的最新系统评价进行概述。

2.研究目标:研究目标反应了临床试验回答的问题并确定其目的和范围。研究目标的措辞应比较中性,如对比A治疗和B治疗方法在X方面的作用,而不是用一些具有某种结果导向性的词语。而对于多臂研究来讲,研究目的中应该明确多组比较中的参考组是哪一个。

3.试验设计:对试验类型、试验框架等信息进行了描述。目前,对已开展的试验进行不断修正的适应性试验设计逐渐受到关注,这些修正包括,提早终止试验、调整组间人数比例、重新估计样本量、改变纳排标准等,而这些修正都需要在Protocol中进行说明,如未说明就自行的调整试验是不被允许的。

SPIRIT规范的第3部分:Methods:Participants,intervention,outcomes

这部分内容主要包括::研究场景、纳排标准、干预措施、结局指标、受试者时间表、样本量和招募。

1.研究场景,即对试验开展的国家、研究环境(如社区医院、三甲医院)和可能的研究中心数目进行描述。描述开展临床试验的环境可为以下情况提供重要的背景信息,例如试验结果的适用范围,当地法规和伦理监管,当地卫生医疗保健和研究基础设施的类型。

2.纳排标准,即患者的纳入和排除标准。纳入标准是招募人群时的第一套标准,只有符合纳入标准的人群招募后,才会开启排除标准,即将在这群人中对研究结果影响很大因素进行控制从而排除不适合研究的人群。纳排标准能够让研究人员在整个研究过程中按照这个标准进行招募,并且能够影响筛选、招募和终点事件发生率。同时纳排标准和研究结果外推性有关。

3.干预措施,包括干预方案,修正方案,依从性和同步治疗。

首先要将干预方案进行详细的说明,从而有利于各方利益相关者对试验干预方案的充分理解、评估以及进行落实。对于复杂的干预措施,干预可能包括多个组成部分。这些干预可能会根据医疗服务提供者和研究场景不同而变化。

修正方案是建立关于停药或针对某一特定参与者的干预方案进行修正的标准(比如根据患者意愿、药物毒性以及疾病改善、恶化等情况调整药物剂量)。

依从性是说明改善干预方案的依从性的策略,并说明监测依从性的任何方法(比如药片返回制度,实验室检查)。依从性也反映受试者对于所在组别于干预方案的态度,依从性较差会对临床试验结果产生很大影响。

同步治疗是说明实施干预方案的同时允许和禁止哪些治疗方案,例如针对一些患有慢性疾病(高血压、糖尿病等)的老年人,他服用的控制慢性疾病的药物是否能和你的研究用药同用是必须要考虑的问题。

4.结局指标,包括主要、次要和其他结局指标,例如特定的测量变量(如收缩压),量化分析(如从基线开始的改变,最终值,至终点事件发生的时间等),整合数据的方式(如中位数、比例)及每个结局指标的时间点,强烈推荐解释所选有效或安全性结局指标与临床的相关性。而临床实验的结局对于研究设计和结果解读非常关键。对于干预方案,结局一般反映疗效和安全性。最关心的结局指标设为主要终点,指导样本量计算,其余的结局指标列为次要终点以及其他探索性终点。

结局指标有四种类型:1. 能直接测量的变量(对应受试者的原始收集资料,如收缩压、血糖、全因死亡率);2.受试者层面的量化分析指标(对应每隔受试者结局指标的分析,如基于基线的变化、终点值、事件发生时间);3.数据总体表达方法(如均数、评分>2分的人群比例等);4.特定的测量时间点

理想的结局指标应具备可靠性、可复制性和目标人群的相关性,并且对所研究疾病专科变化的响应性。而选择不同类型结局指标对研究统计学效力或干预结果都会有一定影响,且相比于客观性结局(死亡、复发),主观性结局(CR、PR)更容易产生测量偏倚和选择偏倚。虽然复合终点能够提升事件发生率和统计学功效,但是如果复合终点中每一独立终点之间在事件发生率、结局重要性以及缺失值方面差异较大,那么复合终点的解读需要慎重。

5.受试者时间表需要包括受试者招募、干预、评估和访视等整个流程的时间节点信息,强烈建议使用示意图。而受试者时间表的流程图有两个作用,1. 帮助指导临床试验有序进行;2.评估患者负担和方案可行性,影响后续潜在合作研究者以及受试者的参与。

6.样本量,Protocol中需要说明预期需要招募多少名受试者才能够达成研究目标,同时说明样本量的计算依据,包括临床假说和统计假设。样本量直接关系到研究成本和可行性。Protocol中样本量计算部分应该包括:1.主要结局:每个研究组主要结局的预期值;2.1类错误(α值0);3.Power值;4. 每个研究组的样本量。

样本量一般是基于主要终点进行计算得来,同时还需考虑到后续随访脱失情况,根据脱失率进行补充。针对一些开创性研究或针对罕见病的研究,如果眼本来计算不是通过统计方法得出的,需要在Protocol中明确说明样本量计算的依据。

7.招募,即方案中描述受试者募集地点、招募人、招募时间和如何招募,将会有利于评估其达到目标样本量的可行性及试验结果在临床实践中的应用范围。还应在方案中提及预期招募速度、招募的期限、监督招募的计划及为招募受试者提供的任何财政或非财政的资助。招募困难是许多临床试验面临的第一道难关,同时不同的招募策略也会影响受试者的招募数量和类型、研究的成本等。招募策略有广告、疾病登记数据库筛选等方式。

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